1967年，为寻找抗疟疾药物，中国人民解放军启动了一项植物筛选项目。结合传统中草药知识与现代化学工艺，屠呦呦最终在此研究中纯化得到了青蒿素，这一发现拯救了无数生命并使屠呦呦在2015年荣获诺贝尔奖。五十年过去了，现代化的中国生物制药业开始做出新的贡献。

第一批中国发现的竞争药物是那些有望成为同类最优药物的模拟创新药物。不过，一些跨国生物制药公司的中国研发部门也开始将其候选首创新药加入到全球临床候选药物的研究中（表1）。礼来制药（EliLilly）、诺华公司（Novartis）和罗氏制药（Roche）已分别将中国发现的候选药物投入到糖尿病、肿瘤以及乙型肝炎的全球临床试验中。

表1：中国发现的药物举例

尽管许多公司在中国发展业务的初衷是为了节约劳动力成本，但随后则更多为中国庞大的药物市场所吸引。2016年中国药物市场规模达1170亿美元，仅次于美国市场。各公司希望通过在中国投资药物研发来多分一杯羹。

创新临床候选药物的出现凸显了中国开始显现的科学机遇。迄今为止，中国在全球药物创新份额中仍只占4%，而美国占到50%。但考虑到来自生物制药公司、中国政府以及风险投资家近期投资的增长，这一数字必将上升（图1）。政府和生物制药公司的研发资金从2007年的20亿美元增长至2012年的85亿美元，涨幅将近320%(N.Engl.J.Med.370,3–6;2014)。虽然美国2012年在生物制药研发方面的投入多达1190亿美元，但是较2007年减少了9%。

图1：中国的生物制药投资

监管体制改革也在快速重塑中国的药物研发生态圈。中国国家食品药品监督管理总局曾一度被认为是低效的监管机构，而在过去几年则通过一系列改革简化了监管流程。针对中国刑法的一项最新解释赋予了该部门更多权力来打击伪造临床试验数据的研究者。与此同时，还有更多监管改革将落地。

中国制药业的吸引力

经过多年的试验、发展甚至整顿，大型跨国制药公司也开始在中国发现新药。

以罗氏为例，该公司在20世纪90年代在中国建立了工厂进行药物生产。在2004年，罗氏第一次尝试开始自主研发。正如该行业中的许多初次尝试一样，该团队最初的任务是支持全球化学项目，其运作在一定程度上类似于内部合同研究组织。随着这一领域的化学合同研究组织自身能力和服务的提高，2008年罗氏转而在中国开展药物发现项目。最初该公司广泛涉及多种疾病领域，但随后在2012年将侧重点缩小到乙型肝炎，由全球传染病部门负责。

“这是因为我们想将发现工作集中于治疗需求很大程度上未被满足的疾病，而乙型肝炎在中国就有着极大的治疗需求。”罗氏的免疫、炎症及传染病发现与转化全球负责人David Lee解释道。全世界有四亿乙型肝炎患者，其中三分之一都在中国。

这一研究团队已将四种候选药物投入到I期全球临床试验中，其中两种已失败，但另外两种——Toll样受体7（TLR7）拮抗剂RG7854和衣壳抑制剂RG7097的临床试验正在进行中。

诺华公司则选择专攻肿瘤方向。当其2007年在中国开设研究机构时，肿瘤学是一个理想的建立人事、平台及相关功能的方向，该机构自创建以来的负责人李恩博士表示。由于公司在其他研发基地也有肿瘤学团队，因此他迅速在癌症专业领域开拓了一片天地。他说：“表观遗传学在那时还是一个新兴领域，因此我们专注于这个方向。十年后，这已经是肿瘤药物发现非常重要的一个领域。”

去年年底，这一团队将其中国发现的第一种候选首创新药MAK683投入到全球临床试验中。该药可以抑制胚胎外胚层发育蛋白——组蛋白甲基转移酶复合体PRC2的核心成分。对B细胞淋巴瘤的I期全球临床试验正在进行中，此类患者PRC2的另一成分通常带有突变。这一项目进行了八年才到临床试验阶段，李恩表示这是研究团队和学术界的一个里程碑。他说：“如果在已建立的机构中进行可能会更快，但当我们开始这一项目时，我们还在筹建自己的设施，因此我认为目前的速度已经很可观。”诺华公司还在中国成立了肝病药物发现团队，目前已有10个以上中国发现的癌症及肝病药物准备开始临床试验。

礼来公司则将其关注点放在糖尿病上。约有1.1亿中国成年人患有糖尿病，占全球糖尿病人的三分之一。将近5亿中国人处于糖尿病前期。礼来一直在寻找适用于全球范围的糖尿病药物，不承认糖尿病病因很可能具有地域差别，试图使研究动力最大化。Blanchard补充道，该团队已将一些候选药物投入临床试验，但相关细节尚未公开。

葛兰素史克的步伐则迈得更远，公司将其有关中枢神经系统的研究全部放在上海。中枢神经系统研究团队于2007年移至上海，最初关注的是神经退行性疾病（如阿尔茨海默病和帕金森病）以及神经兴奋性疾病（如癫痫和头痛）。去年，公司启动了一项名为GSK Neuro 2020的五年项目，旨在促进与中国科学家在中枢神经系统疾病方面开展更广泛的合作。公司尚未公开他们已投入临床研究的相关中国发现药物。

董瑞平曾于2010年到2013年间担任默克公司的新兴市场（包括中国）研发负责人，目前是初创公司诺迈西制药（RMX Biopharma）的首席执行官，他认为这种高度专业化的策略是合理的。“你必须认真考虑为什么要把研发放到中国，这样做的优势在哪里？”他问道。因为这一过程中存在一系列的不利因素，包括专业碎片化和同行间信息流的丢失。上海和美国东海岸12小时的时差需要许多凌晨和深夜的电话会议来弥补。同时这些远距离、小规模的研发团队很有可能在资金紧缩时最先受到波及。

然而视频会议系统相比十年前已大大改善。中国的研究人员开始渐渐习惯在安静的周一研究项目，此时他们的外国同事仍在享受周末假期。同时端到端的平台使得许多中国团队能够进行现场决策并快速改进试验。那些挺过管理变动和困难时期的公司开始看到回报。“在中国很重要的一件事是要遵守既定策略。研究需要时间，每次策略改变时会有人员离开，实际上会给公司带来更多难题。”

巨大的改变

中国生物制药行业的发展也经历了一系列初期问题。

其中许多问题都与国家食药监总局的管理体系有关，这一体系最初是为了监督检查仿制药的开发。直到最近，中国调研性新药申请的材料仍几乎与美国新药申请所需的材料一样繁琐。调研性新药申请需要经过两步审批程序，即省级和中央审查阶段。对本国和跨国公司实施不同的监管要求使得情况更加复杂化。这样的结果就是中国药物监管部门审批药物的时间往往要比其国际同行平均晚七年之久。

但是，国家食药监总局已经对这一过时的体系进行了大修整。在过去几年里，创新药物的审查被放在优先位置，并且简化了审查步骤。为了处理积压的工作，该部门增加了人员编制。今年国家食药监总局发布了一项提案，加快对在中国之外开发的药物的审批，允许在全球II期试验开始之前先在中国开始I期临床试验。提交虚假临床试验数据的研究人员将面临更长的刑期，甚至死刑，这些都是为了提高在中国进行的临床试验的可靠性。“这很不错，”Blanchard表示，“整个相关体系都在转变。”

临床试验瓶颈也带来了其它难题。相关监管事宜、临床试验设计与操作以及数据分析方面的专业人员数量不足，难以为公司想要进行的所有临床试验提供支持。

药物公司还需要努力克服中国一直存在的知识产权保护问题。这是生物制药行业一个长期难题，一些公司在试验早期宣称只研究知识产权不敏感领域。这种情况已有所改善，特别是在中国2001年加入世界贸易组织之后。从好的方面来看，中国改变的步伐令人惊叹，如果继续加强对创新的奖励，创新时代必将到来。