随着抗肿瘤药物研发的进展，越来越多的研究表明，一种药物可以应用于不同瘤种、同一瘤种的不同阶段或人群，还可以与不同作用机制的药物联合。药品说明书是药品安全性信息最主要的载体，是指导安全、合理使用药品的重要法定文件。在一种药物单药以及联合用药积累了大量的安全性数据的情况下，面对不同的使用者，如何科学、全面、清晰、简洁、易读的在说明书中呈现药物在不同使用场景下的安全性特征，切实保障患者用药安全，是目前监管方及业界亟需解决的问题。在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《抗肿瘤药物说明书不良反应数据汇总指导原则》（见附件）。

       根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。

       特此通告。

附件：抗肿瘤药物说明书不良反应数据汇总指导原则

国家药监局药审中心

2022年4月19日

摘录

抗肿瘤药物说明书不良反应数据汇总指导原则

一、前言

       基于肿瘤发生发展的复杂性，不同作用机制的药物联合使用一直是抗肿瘤治疗的重要方式。随着药物研发的进展，特别是以免疫检查点抑制剂为代表的药物研发的不断深入，越来越多的研究表明，一种药物可以应用于不同瘤种、同一瘤种的不同阶段或人群，还可以与不同作用机制的药物联合。随着研究人群不断扩大，积累的安全性信息也越来越多。

       药品说明书是药品安全性信息最主要的载体，是指导安全、合理使用药品的重要法定文件。按照我国现行药品监管要求，药品说明书仅有一个版本，同时向临床医师、药师、护师、患者等提供必要的药品信息，因此在一种药物单药以及联合用药积累了大量的安全性数据的情况下，面对不同的使用者，如何科学、全面、清晰、简洁、易读的在说明书中呈现药物在不同使用场景下的安全性特征，切实保障患者用药安全，是目前监管方及业界亟需解决的问题。

       目前我国抗肿瘤药品说明书中【不良反应】项下的安全性数据可采用每个临床试验单独列出或多个临床试验数据汇总呈现的形式。本项指导原则重点讨论不良反应数据采用汇总呈现的一般考虑，尚不能涵盖所有情形。如有未能阐明的个性化问题，可根据药物研发的具体情况采用沟通交流的方式解决。本指导原则适用于抗肿瘤化合物及抗体药物，不涵盖细胞治疗和基因治疗药物。

       本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认知。随着科学试验的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。应用本技术指导原则时，还请同时参考国际人用药品注册技术协调会（ The International Conference for Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）等相关技术指导原则[1- 2] 。

二、整体考虑

       药品说明书中【不良反应】项下主要包括不良反应（Adverse Drug Reaction, ADR）的发生类型、频率、严重程度和重要不良反应的特征及转归，是临床医师、药师、护师、患者等了解药物安全性特征的主要信息来源。本着保障患者用药安全的监管理念，兼顾说明书不同使用者的阅读需求，说明书该部分内容应遵循科学、全面、清晰、简洁和易读的基本原则，保证不同的使用者能够直观的获取到重要且必要的药品安全性信息，避免冗长、不必要的数据堆砌，干扰了使用者对药品风险的认知和把控，从而更有利于指导安全、合理的使用药品。

1、确保全面准确的采集安全性数据

       基于不同的作用机制，抗肿瘤药物可以在多个适应症人群开展单药和/或联合用药的临床研究。采用科学的合并策略，汇总不同临床试验的安全性数据可以更准确的评估药物已知的不良反应，并且有助于发现罕见的不良反应。借助更多的安全性数据集有利于进一步分析剂量依赖性、时间依赖性的不良反应，以及各种内在和外在影响安全性的因素，以期全面反映药物的安全性特征。

       申办方开展临床研究过程中应当全面收集药物的安全性数据，并采用标准的 MedDRA 术语。对于具有医学意义等同的 ADR 以不同医学术语报告的，建议合并术语进行分析。

       说明书中应当客观、详细列出与药物相关的不良反应。不良事件（Adverse Event，AE）需经充分全面评估，确定与治疗药物相关性后再列入说明书中[1-4]。

 2、保持呈现形式的相对稳定

       抗肿瘤药物说明书中【不良反应】项下的安全性数据可按每项临床试验单独总结，也可根据多项临床试验数据汇总进行估算。由于不同药品累积的安全性数据量差异较大，申办方可基于药品研发的整体情况选择合理的呈现形式，例如当药物首个适应症或者一些罕见疾病，不良反应数据来源于少数几项甚至一项临床试验，不良反应部分可以按照单个临床研究分别呈现，或者采用活性药物对照时为体现药物间安 全性特征的差异可选择单独列出。

       为了保证药物说明书使用者系统、连贯的了解药物的安全性特征，不良反应数据的呈现形式应保持相对稳定，因此申办方在药品首次上市撰写说明书的时候应尽可能前瞻性的考虑到后续增加适应症及更新安全性信息的可能性，选择合理的呈现形式。随着临床研发的进展，当药品积累更多的安全信息，原来的呈现形式逐渐不适用于新增的安全性数据时，可考虑进行相应的调整。

       药物的安全性信息包括不良反应发生率、严重程度、预防、发现和管理等，应在说明书中固定位置呈现，避免不必要的重复，如药物不良反应应首先在【不良反应】的列表中呈现，重要的 ADR 的预防、监测和管理通常在【注意事项】或其他相应章节中呈现[3]。如果需要可在同一说明书的其他章节或者联合用药中其他药物的说明书中进行引用。

3、应用科学的合并策略

       临床研究药物不良反应数据的汇总策略应综合考虑研究设计是否相似，包括患者的疾病特征、事件定义、数据收集（回顾性 vs 前瞻性）、用法用量、处方/剂型、持续时间、研究方法等，结合在不同情形下药物不良反应发生的特点，包括类型、频率、严重程度等，评估能否合并。

       不同临床研究中药物不良反应特征整体一致，建议合并，并汇总在 ADR 表中呈现。如果部分特定的不良反应的发生率、严重程度、特征（如用药至事件发生时间、持续时间、结局等）有差异且具有临床意义，则建议对其单独列出或者描述，以提供不同情形下使用该药物更为详尽的安全性信息（详见章节三撰写要求2合并的情形）。 

       不同的临床研究中药物的安全性特征整体不同且具有临床意义，如果合并分析可能导致 ADR 发生率、严重程度出现偏倚，此时不宜合并，建议单独列出并分别进行描述（详见章节三撰写要求3不合并的情形）。

4、累积安全性数据的适时更新

       在药物的生命周期中随着治疗环境的变化、暴露量的增加、暴露时间的延长、获得新的临床研究数据等，可能会识别新的ADR，或已知的 ADR 的特征可能会发生改变。申办方应对相关 ADR 信息进行全面评估，对重要的新增安全性风险纳入药品安全性特征中，并相应地在说明书中进行更新。

       当已上市药物增加新适应症时，如果说明书中现有的安全性数据库代表了足够大的患者人群，并且已较为充分体现药物的不良反应特征，新增临床研究的安全性数据经评估后未见新的风险信号，可与监管部门沟通是否需要进行说明书安全性信息的更新。