【海博特专辑】临床试验稽查存在问题
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作者:pmob10514
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发布时间: 2015-09-09
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CFDA于7月22号发布公告要求企业开展药物临床试验数据自查，并于8月28号公布1622个品种临床试验自查报告递交情况，申请人提交自查资料的注册申请为 1094 个，占67% ，其中主动撤回了注册申请的自查品种共317个，占20%。
CFDA于7月22号发布公告要求企业开展药物临床试验数据自查，并于8月28号公布1622个品种临床试验自查报告递交情况，申请人提交自查资料的注册申请为 1094 个，占67% ，其中主动撤回了注册申请的自查品种共317个，占20%。从此数据反馈可知，早期临床试验以当下标准审核的确存在较多问题。海博特公司受企业委托承接了自查名单上几个品种的第三方稽查，在稽查过程中发现临床试验操作过程中常见问题与大家共同分享学习，希望能为提高临床试验质量提供参考。
一、研究用资料完整性问题，包括过程文件缺失、该保存的文件没有保存，该记录的相关情况没有记录等，常见以下几点：
1、知情同意书缺失，无法证明受试者是否有知情同意，违反受试者保护原则；
2、药品管理及使用过程记录缺失：
1）缺失药品发放、回收记录：研究病历仅体现入组，无药物的发放回收记录；
2）受试者用药登记表：没有记录实际发药量；
3）试验用药销毁记录、试验用药运输记录、试验用药保存温湿度记录；
3、缺失标本保存运输交接记录；
4、试验相关人员签名的缺失：研究者和受试者签名；
5、大部分病例判断临床痊愈，但缺失四个疗效判定指标的其中一项，不符合方案判定；
6、其它过程文件缺失：临床试验申请表、监查员委托函、临床试验合同、医学或实验室操作质控证明、申办方及生产厂家资质证明性文件、受试者鉴认代码表、完成与未完成受试者编码目录、稽查记录、最终监察报告、试验完成报告、现场核查记录、研究者履历等；
二、临床试验过程文件一致性问题，在本次稽查中频繁发现，常见如下：
1、，研究病历与CRF表不一致，如：研究病历一般资料中仅体现药物过敏史，而CRF中过敏史包括：体质过敏、药物过敏、其他过敏，除药物过敏可以在研究病历中溯源外，体质过敏和其他过敏无法溯源。
2、各家医院存在受试者过程文件（筛选入选表、鉴认代码表、完成编码登记表、用药登记表）与CRF或文件与文件之间不一致问题
3、CRF与数据库一致性核对存在不一致问题，如：
1）入选标准和排除标准：CRF中入选标准为6条，数据库中仅有5条；排除标准CRF中为11条，而数据库中仅有9条。
2）CRF中临床症状和体征记录表信息与数据库中记录不一致：如CRF中要求门诊患者至少记录治疗前、治疗第4天、停药后第1天的症状和体征，数据库中多数仅记录了三天的信息；
3）研究者签字日期与数据库不一致；
4、数据库与统计分析报告核对一致性：主要疗效指标统计结果不一致；
5、病例验单结果与数据库不一致；
6、病历及病历报告表存在的不一致问题：
1）由受试者身份证信息所计算的年龄与研究病历及CRF中填写的受试者年龄不一致，计算错误；
2）原始病历没有体现方案中说明的记录，如“每次采血前抽0.5ML弃去”“服药4H保持身体直立”的记录；
3）门诊病历记录受试者在研究期间无任何不适， 在CRF的记录中，患者未完成研究的主要原因阐述为:患者病情加重，到当地医院住院治疗，未报SAE。
三、临床试验稽查发现存在部分资料存在可溯源性问题，如：
1、医院HIS系统等信息系统重点受试者就诊信息、用药及检查化验的临床过程情况无法溯源；
2、部分医院无门诊溯源，部分医院无化验单溯源；
3、日志卡服药日期,药品小包装药量为42粒，总共14天药量，日志卡服药时间仅记录到13天，无法确认患者是否有服用第14天的药；
四、稽查过程发现的其它问题：
1、发现违背方案现象，未作剔除处理；
2、BE试验空腹给药抽血时间表中采血者签名中出现的人员没有在职责分工授权表中，也没有培训记录；
3、筛选入选受试者的知情同意书洽谈及签名研究者为“某某”，该研究者为当时医院的研究生，并未被授权；
4、存在不合格文件：
1）伦理委员会批件：有伦理委员会批件及投票表决表，但伦理批件上没有注明已过伦理的方案编号，缺伦理委员会成员名单。伦理批件注明的附件“伦理申请表，伦理申报材料清单”没有。伦理批件中没有注明批准通过的资料。
2）研究方案：没有签字盖章，页码有错误。
3）病例报告表、研究病历版本问题或没有版本号。
4）研究者授权分工及签名样张：表头试验编号不是该试验编号。
5）筛选入选表：筛选失败病例中存在个别病例出现原因备注不当或未进行备注说明；
5、数据管理与统计分析环节出现常见问题：
1）统计方法不准确，如：
① 卡方检验时，满足确切概率法条件却未按要求使用确切概率法。
② 对两组的非参数检验采用了三组非参数检验的方法。
2）统计报告的内容与方案里的统计分析内容不一致，如
① 方案统计分析部分要求对主要疗效指标进行CMH分层分析，但是统计报告却对基线指标也进行了CMH分层分析。
② 方案统计分析部分要求对各组脱落率进行比较，但报告只有各组统计描述，没有组间脱落率比较的统计推断。
3）数据管理过程文件内部不一致：
① 数据核查报告里提到的脱落剔除病例，统计报告中却计为“完成”。
② 统计报告中不良事件信息列表中的病例，却未计入相应的不良事件统计表中。
4）衍生变量的转换规则定义不清楚，如：
“白细胞或中性粒细胞升高”是指超过正常值范围上限？还是指临床意义判定异常？
5）缺失数据、不明数据数据库与统计报告不一致，如：
① 数据库中缺失但是在统计报告里却计为不缺失。
② 数据库中为"?"的合并用药药名，在统计报告中却有了具体药名。
6）数据的文件管理不规范，如：
① 出现了CRF之外的多余的变量，且意义不明。
② 申办方提供的数据不全。
以上为海博特公司协助其它企业开展的临床试验稽查情况，仅供参考以避免日后开展临床试验出现同类问题。
此次自查是临床试验行业的重新洗牌整顿，相信经过了此番风波，各企业必定对临床试验的投入及操作更加谨慎。而药品的成功申报的关键不仅在于临床试验环节，希望各企业在关注临床试验项目的同时，对临床前研究的工艺及质量亦做好把关。结合国家局8月18颁发的改革药品医疗器械审评审批制度的意见，化药仿制药成功申报需注重前期质量标准及临床疗效的一致性，包括结构式、杂质数量及含量、稳定性等需与原研药保持一致，中药的申报需关注组方的合理性、适应症的选择及定位、临床方案设计的合理性等。望各企业、CRO公司、研究机构切实做好新药研究，为患者带来更优治疗药物。
广州海博特公司 市场信息部
2015-09-06
